國內首次報道ctDNA檢測在MDS患者中的臨床應用
2019.11.01

安諾優達攜手中國中醫科學院西苑醫院胡曉梅主任團隊和美國辛辛那提兒童醫院醫學中心黃剛教授團隊,共同研究發現,外周血循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測在骨髓增生異常綜合征(MDS)患者中具有臨床應用價值,為MDS患者的臨床診療提供新的策略該研究成果見刊血液腫瘤領域專業雜志Hematological Oncology(Cover Story, IF=3.44),并被選為雜志封面。 


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1、研究背景


骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組以造血功能低下、難治性血細胞減少、高危轉化為急性髓系白血病(AML)為特征的高度異質性髓系克隆疾病。隨著NGS技術的發展,MDS的發病機制逐漸被認知,相關研究表明基因突變在MDS的發生發展過程中起著關鍵作用。從所有檢出變異(variant calls)中準確識別體細胞突變(somatic mutations)有助于MDS患者的診斷分型、指導用藥及預后分層。目前MDS患者體細胞突變檢測樣本主要基于骨髓腫瘤DNA(BM-tDNA),而骨髓樣本的采集具有侵入性并可能伴有手術相關并發癥的風險。外周血循環腫瘤DNA(PP-ctDNA),作為血漿中核小體結合的DNA片段,目前在實體瘤和非霍奇金淋巴瘤中得到廣泛應用,但迄今為止,PP-ctDNA在MDS中應用研究相對有限。


2、研究內容


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本研究采用安諾優達血液病127-gene panel,對25例入組患者的配對骨髓和外周血血漿樣本進行檢測,研究發現在6,969個匹配的檢出變異中,BM-tDNA與PP-ctDNA在變異等位基因頻率(VAF)上呈現良好的相關性(R2 = 0.7295,P < 0.0001)(Fig. 1A);在52個匹配的體細胞突變中,BM-tDNA與PP-ctDNA在VAF同樣呈現良好的相關性(R2 = 0.8272,P < 0.0001)(Fig. 1D)。該結果提示在MDS患者中,基于PP-ctDNA得到的檢出變異和體細胞突變的檢測情況可以反映BM-tDNA的檢測結果。


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為了研究PP-ctDNA是否可以用于預測疾病狀態和治療反應,本研究對3例患者的連續外周血血漿樣本進行基因突變檢測(Fig. 2)。針對患者P1(初診為MDS-EB-1,后期轉化AML),對比15個月后的檢測結果發現,除初診檢測到ASXL1 C856fs、U2AF1 S34Y、EZH2 A738fs和SETBP1 I871T 4個體細胞突變之外,額外發現TET2 K1004fs和RUNX1 R204Q 2個體細胞突變(Fig. 2A-B);通過文獻檢索發現,在MDS患者中,RUNX1突變與嚴重的血小板減少、原始比例增高及不良預后相關,而TET2突變意義存在爭議,部分研究認為與預后無關,部分研究認為與預后不良相關,而在AML患者中,TET2突變明確與預后不良相關。針對患者P3(初診為MDS-MLD,治療后療效評價為疾病穩定),TP53 T231A的VAF從1.04%變化至1.25%,GNAS R844C的VAF由0%上升至1.73%(Fig. 2C-D)。針對P26(初診為MDS-MLD,治療后療效評價為完全緩解),BCOR Q1441X的VAF從22.10%下降至9.63%(Fig. 2E-F)。該研究結果提示,基于PP-ctDNA檢測發現的多個基因標記物對預測疾病狀態和治療反應具有一定的應用價值。


3、小結


綜上所述,由于NGS平臺的廣泛使用和無創PP-ctDNA檢測技術的研究深入,本研究發現BM-tDNA與PP-ctDNA在檢出變異和體細胞突變方面均呈現良好的相關性,同時,PP-ctDNA基因突變的豐度可以預測和反映MDS患者病情和治療響應。


安諾優達血液病檢測


1、背景介紹

目前,臨床上對惡性血液病的診斷采用MICM分型。隨著現代分子生物學技術的發展,尤其是基因序列檢測技術的逐步成熟,對血液病患者的檢查逐步深入到分子層面。血液病治療遵從預后分層的原則,即把患者分為高危、中危和低危三類,其中,中危患者的治療異質性很大,屬于現有臨床分類方法中分類不明確的患者群體,急需更精確的預后分層方法。NCCN指南和WHO指南已率先指出,通過對某些突變基因的檢測,可對現有惡性血液腫瘤危險度預后分層系統進行更細的分類。使用多基因聯合檢測的方法,通過體細胞突變對患者預后做出判斷,進而做出治療選擇。多基因聯合檢測的方法是對現有血液病預后分層體系的有益補充,在不遠的未來,隨著對體細胞突變致癌機理的深入理解,體細胞突變有望成為獨立的預后指標,為臨床醫生提供一個全新的血液病治療評價工具。 

   

2、檢測意義  

1)急性髓細胞白血病預后分層;

2)骨髓增生異常綜合征預后分層;

3)骨髓增殖性腫瘤輔助診斷及預后評估;

4)靶向藥物相關及耐藥位點檢測;

5)復發難治患者病因探查;

6)疑似血液腫瘤但尚未明確疾病類型的疾病輔助診斷;

7)監控亞克隆低頻突變,預防復發或疾病亞型轉變;

8)化療獲益檢測。


3、樣本要求


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4、檢測優勢

1)高覆蓋度,能夠同時覆蓋多個目標基因及所有臨床熱點,實現一站式檢測;

2)高靈敏度,可發現頻率低至5%的突變;
3)精確定量,可識別至1%的差異;
4)高分辨率,可檢測至單堿基變化;
5)高延展性,便于開展多位點、多基因的聯合分析;
6)專業的數據庫,實現本地化檢索;
7)可實現對FLT3-ITDMLL-PTD等特殊變異類型的精準分析。



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